Übungsfragen: Psychopharmaka (ZNS)

Psychopharmaka sind Substanzen, die:

• Die psychische Verfassung verändern können
• Psychopathologische Syndrome und psychische Störungen beseitigen oder mildern
• Psychische Funktionen verändern (Erlebnisfähigkeit, Emotionalität, Verhalten) auch beim Gesunden
• Hohes Abhängigkeitspotential bei vielen Substanzen

Allgemeine Merkmale von Psychopharmaka:

• Therapie: meist symptomatisch
• Wirkmechanismen: nur teilweise geklärt
• Interferenz mit synaptischer Übertragung, Synthese oder Metabolisierung von Neurotransmittern
• Meist mehrere Systeme betroffen, ZNS-Prozesse beeinflusst
• Neuronale Plastizität beteiligt
• Häufig unerwünschte Wirkungen

Epidemiologie psychischer Erkrankungen:

• Jährliche Prävalenz: 27,8% der Erwachsenen betroffen, aber nur 18,9% suchen Hilfe
• Lebenszeitprävalenz: > 50%
• AU-Tage: 16% psychisch bedingt
• Frühverrentungen: 42% psychisch bedingt
• Direkte Kosten: > 56,4 Mrd. €/Jahr (2020)
• Therapie: Nur 26% schwer Depressive erhalten leitliniengerechte Therapie

• 1. Dämpfende Wirkung auf Psyche
• 2. Anregende Wirkung auf Psyche
• 3. Phasenprophylaktika / Antikonvulsiva
• 4. Psychotomimetika und Psychostimulanzien

Antipsychotische Wirkung:

• Halluzinationen ↓
• Wahn ↓
• Psychomotorische Erregung ↓

Indikation: Behandlung von Wahnvorstellungen und Halluzinationen bei Schizophrenie oder Manie.

Einsatz: bei schizophrenen Psychosen

Wirkungen:

• Indifferenz gegenüber äußeren Reizen
• Beruhigung
• Verringerung psychotischer Angst
• Minderung von Wahrnehmungs- und Denkstörungen
• Antriebsminderung

Bewusstsein und intellektuelle Funktionen bleiben erhalten

Mechanismus: Antipsychotika sind D₂-Rezeptor-Antagonisten. Sie blockieren postsynaptische Dopaminrezeptoren und gleichen das Dopaminüberangebot bei akuter Psychose aus.

Dopaminhypothese: Überaktivität dopaminerger Systeme führt zu:

• Positivsymptomatik: Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen
• Negativsymptomatik: Affektabflachung, Antriebslosigkeit, sozialer Rückzug

D₂-Blockade erklärt die antipsychotische Wirkung.

Drei große dopaminerge Systeme im ZNS:

• Mesolimbisch-mesokortikal: Belohnung/Motivation
• Nigrostriatal: Bewegungssteuerung
• Tuberoinfundibulär: Hormonregulation/Prolaktin

Präfrontalcortex: Exekutivfunktionen, Kurzzeitgedächtnis, Entscheidungen

Angriffspunkte und klinische Korrelate:

• D₂-Blockade mesolimbisch/mesokortikal → antipsychotisch
• nigrostriatal → EPS
• tuberoinfundibulär → Galaktorrhö/Gynäkomastie
• Hypothalamus → Hypothermie
• Area postrema → antiemetisch

Typika vs. Atypika:

Typika (1. Gen.):

• Überwiegend D₂-Antagonismus
• V. a. gegen Positivsymptomatik

Atypika (2. Gen.):

• Breitere Rezeptorprofile (D, 5-HT, H₁, α)
• Wirken auch gegen Negativsymptomatik

Potenz und Nebenwirkungen konventioneller Neuroleptika:

Hochpotente (z. B. Benperidol):

• → mehr EPS
• → weniger Sedierung

Niedrigpotente (z. B. Thioridazin):

• → mehr Sedierung
• → weniger EPS

Chlorpromazin-Äquivalente veranschaulichen relative Wirksamkeit

Atypika hinsichtlich Rezeptoraffinitäten:

Unterschiedliche Profile an D-, 5-HT-, H₁-, α- und M-Rezeptoren → diverse therapeutische Effekte und Nebenwirkungen je nach Substanz

Angriffspunkte und UAW von Neuroleptika:

D₂-Blockade →:

• Bewegungsstörungen
• Sexualstörungen
• Thermoregulationsstörungen

Blockade von H₁, M, α₁ etc. →:

• Sedierung
• Gewichtszunahme
• Vegetative Effekte

UAW-Spektren von Antipsychotika:

• EPS (Mundmotorik)
• Metabolische Effekte/Gewicht
• Sexuelle Dysfunktion
• Herz-/Leitungsstörungen
• Sedierung/vegetative Effekte
• Mundtrockenheit oder Hypersalivation

Tranquillantien (Anxiolytika/Ataraktika):

• Affektive Entspannung
• Angst- und Erregungsreduktion
• Therapie von Angst- und Schlafstörungen

Wirkungen von Tranquillantien:

• Sedierend
• Hypnotisch
• Anxiolytisch
• Muskelrelaxierend
• Antikonvulsiv

1) Benzodiazepine, 2) „Benzodiazepin-Analoga“ (Z-Substanzen).

Mechanismus: Positive allosterische Modulatoren des GABA-A-Rezeptors

Wirkungskette:

• Verstärken GABA-Wirkung
• → Cl⁻-Einstrom
• → Hyperpolarisation
• → neuronale Hemmung

Wirkungen:

• sedierend, anxiolytisch, muskelrelaxierend, antikonvulsiv

Psychiatrische Indikationen:

• Phobien, Panikattacken, GAS
• Schlafstörungen
• Angst bei Schizophrenie/Depression
• Akute Entzugssyndrome

Nicht-psychiatrische Indikationen:

• Anästhesie/Prämedikation/Narkoseeinleitung
• Status epilepticus
• Motorische Erregungszustände
• Sedierung bei Eingriffen

Pharmakokinetik und Dosierung bei Benzodiazepinen:

Gleiche Pharmakodynamik, aber unterschiedliche Halbwertszeiten/Metabolisierung bestimmen die Indikation:

• Kurz wirksam
• Mittel wirksam
• Lang wirksam

Kurz wirksame Benzodiazepine (t½ 2–5 h):

• Midazolam, Triazolam, Brotizolam, Flunitrazepam

Indikationen:

• Akute Angstattacken
• (Ein-)Schlafstörungen
• Prämedikation/Sedierung bei Eingriffen
• Narkoseeinleitung
• Status epilepticus

Mittellang wirksame Benzodiazepine (t½ 6–24 h):

• Oxazepam, Temazepam

Indikationen:

• Akute und chronische Angst-, Spannungs- und Erregungszustände
• (Durch-)Schlafstörungen

Lang wirksame Benzodiazepine (t½ > 24 h):

• Diazepam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Flurazepam

Indikationen:

• Angst-/Spannungs-/Panikzustände
• Schlafstörungen
• Spastiken
• Epilepsie/Konvulsionen
• Alkoholentzug
• Prämedikation/Sedierung bei Eingriffen

Flumazenil: Reversibler, kompetitiver Antagonist am GABA-A-Rezeptor

Wirkung: hebt Benzodiazepin-Wirkung auf

t½: ≈ 1 h

Indikationen:

• Benzodiazepin-Überdosierung
• Beendigung einer Benzodiazepin-Narkose

Müdigkeit/Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, verminderte Aufmerksamkeit/Reaktionsvermögen, Gangunsicherheit, paradoxe Reaktionen (Ältere), anterograde Amnesie, Libido ↓, Gewicht ↑, Menstruationsstörungen, „Floppy-infant-Syndrom“ (Hypothermie, Muskeltonus ↓, Atem-/Saugstörungen).

Chronische unerwünschte Wirkungen von Benzodiazepinen:

• Affektverflachung
• Kognitive Einbußen, Initiativminderung
• Neurologische Störungen: verwaschene Sprache, Schwindel, Muskelschwäche, Reflexverlust

Hohes Abhängigkeitsrisiko!

Kontraindikationen für Benzodiazepine:

• Myasthenia gravis
• Vergiftungen mit Alkohol/Psychopharmaka
• Schwere Leber-/Nierenfunktionsstörungen
• Schwangerschaft: strenge Indikationsstellung

Z-Substanzen („BZ-Analoga"):

• Zolpidem, Zopiclon

Indikation: Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen bei Erwachsenen

Besonderheiten:

• REM-Schlaf weniger beeinträchtigt
• Ansonsten ähnliches Wirkspektrum wie Benzodiazepine

Wirkung von Antidepressiva:

Akut:

• Beruhigung/Sedierung
• Verminderte geistige/körperliche Aktivität
• Anticholinerge Effekte möglich

Chronisch:

• Stimmungsaufhellend
• Antriebssteigernd/neutral/dämpfend
• Antidepressive Wirkung nur bei pathologisch gesenkter Stimmung
• Schwere/Dauer depressiver Phasen günstig beeinflusst

• 1. Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (MRI)
• 2. α₂-Adrenozeptor-Antagonisten
• 3. Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI)

Mechanismus:

• Hemmen Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT)
• → Konzentration ↑
• → Rezeptordesensibilisierung
• → Normalisierung der noradrenergen und serotonergen Neurotransmission
• → Synapsendichte ↑

• a) Nicht-selektive MRI (Trizyklische Antidepressiva)
• b) Selektive Serotonin-RI (SSRI)
• c) Selektive Noradrenalin-RI (SNRI)
• d) Selektive Serotonin- und Noradrenalin-RI (SSNRI)

• Desipramin, Nortriptylin → antriebssteigernd (thymeretisch)
• Imipramin, Clomipramin → stimmungsaufhellend (thymoleptisch)
• Amitriptylin, Doxepin → angstlösend (anxiolytisch) + sedativ

Unerwünschte Wirkungen:

• Peripher vegetativ: Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Harnverhalt
• α₁-Blockade: Hypotonie, Schwindel
• Kardial: Arrhythmien, QT-Verlängerung
• ZNS: Sedierung, Delir, Krampfschwelle ↓, Gewicht ↑

SSRI-Substanzen: Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Citalopram

Wirkung: Hemmen selektiv 5-HT-Wiederaufnahme → mehr 5-HT im synaptischen Spalt → Stimmungsaufhellung, Antrieb ↑

Nebenwirkungen von SSRI:

• GIT-Störungen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen
• Libido ↓, sexuelle Dysfunktion
• Blutungsneigung, Aggressivität
• Suizidgefahr (v. a. zu Beginn)
• QT-Verlängerung (Citalopram)

Reboxetin: Selektiver Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (SNRI)

Indikation: Depression mit Antriebsmangel, Konzentrationsschwäche

UAW:

• Mundtrockenheit, Tachykardie
• Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen

SSNRI-Substanzen: Venlafaxin (Trevilor®), Duloxetin (Cymbalta®)

Wirkung: Hemmen Wiederaufnahme von 5-HT und NA → Antidepressiva mit anxiolytischer Wirkung

Indikationen:

• Depression
• Angststörungen
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie

Nebenwirkungen von SSRI/SNRI:

• Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel
• Mundtrockenheit, Übelkeit, Diarrhoe
• Nervosität, Zittern
• Libido ↓, Blutdruckanstieg, Gewichtsänderungen

Mechanismus:

• Blockieren präsynaptische α₂-Rezeptoren → verstärkte NA- und 5-HT-Freisetzung
• Blockieren 5-HT₂/5-HT₃ → mehr 5-HT an 5-HT₁ → antidepressiv, anxiolytisch, sedierend

α₂-Antagonisten: Mirtazapin (Remeron®), Mianserin (Tolvin®)

Indikationen:

• Depression
• Angst- und Schlafstörungen
• PTBS
• Schmerztherapie

Nebenwirkungen von Mirtazapin und Mianserin:

• Sedierung, Müdigkeit
• Appetit ↑, Gewicht ↑
• Schwindel, Krampfanfälle, EPS
• Allergische Reaktionen
• Blutbildveränderungen (Agranulozytose, Leukopenie)

Mechanismus: Hemmen MAO-Enzyme im Mitochondrium → weniger Abbau von Monoaminen (NA, DA, 5-HT) → Verstärkung ihrer Wirkung

• Tranylcypromin (irreversibel, unselektiv: MAO-A/B)
• Moclobemid (reversibel, selektiv: MAO-A)

Indikation: Depression, soziale Phobie, therapieresistente Fälle

Unerwünschte Wirkungen:

• Angst, Unruhe, Schlafstörung
• Mundtrockenheit, Palpitationen
• Hypertensive Krise („Cheese-Effect" durch Tyramin)

Kontraindikation: Kombination mit anderen AD oder Sympathomimetika → lebensgefährliche Krisen!

Phasenprophylaktika (Mood Stabilizer): Medikamente zur Rückfallprophylaxe bei bipolaren Störungen.

Klassiker:

• Lithium
• Antikonvulsiva: Valproat, Carbamazepin, Lamotrigin

Auch Antipsychotika/AD adjuvant einsetzbar.

Mechanismus: Hemmung neuronaler Erregbarkeit durch:

• ↓ Na⁺- und Ca²⁺-Kanäle
• ↑ GABA
• ↓ Glutamatfreisetzung

→ Dämpfung der neuronalen Hyperexzitabilität

Antikonvulsiva als Phasenprophylaktika:

• Carbamazepin, Valproat, Gabapentin, Lamotrigin
• Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Phenytoin

Mechanismen variieren: Na⁺-, Ca²⁺-, GABA-Wirkung

Unerwünschte Wirkungen von Antikonvulsiva:

• Neurotoxizität: Müdigkeit, Ataxie, Sehstörung
• Psychotrope Effekte: Gedächtnisstörung, Apathie
• Hepatotoxizität (Valproat)
• Blutbildveränderung (Carbamazepin)
• Herzrhythmusstörungen, Teratogenität
• CYP-Interaktionen

Halluzinogene: LSD, Mescalin, Psilocybin

Mechanismus: 5-HT₂A-Agonisten → erzeugen psychoseähnliche Zustände:

• Halluzinationen, Euphorie, Synästhesien, Entfremdung

UAW: Kreislauf-, Temperatur-, Reflexstörungen, Panik

Erforschung zur Therapie: Depression, Angst, PTBS

Psychostimulanzien: Aktivieren ZNS, steigern Wachheit, Aufmerksamkeit

Mechanismus: Hemmung Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin → erhöhte dopaminerge + noradrenerge Transmission

Beispiele: Amphetamine, Ephedrin, MDMA, Koffein, Kokain, Nikotin, Methylphenidat (Ritalin®)

Unerwünschte Wirkungen von Psychostimulanzien:

• Appetitverlust, Schlaflosigkeit
• Nervosität, Kopfschmerz, Übelkeit, Schwitzen
• Aggression, Reizbarkeit
• Depression, Ängstlichkeit

Cannabinoide (THC und CBD):

Mechanismus: Aktivieren CB₁/CB₂-Rezeptoren (Gi-gekoppelt) → AC↓, cAMP↓, PKA↓

CB₁ im ZNS: Motorik, Schmerzempfinden, Lernen

THC Wirkungen:

• psychoaktiv, analgetisch, antiemetisch, appetitanregend, muskelrelaxierend

CBD Wirkungen:

• kaum psychoaktiv, antikonvulsiv, anxiolytisch, antipsychotisch, neuroprotektiv

Klinische Evidenz zu Cannabinoiden:

Moderate Evidenz für Wirksamkeit bei:

• Neuropathischen Schmerzen
• Spastiken
• Chemotherapie-induzierter Übelkeit

Weitere Anwendungen: experimentell

Unerwünschte Wirkungen von Cannabinoiden:

• Kognitive Einschränkungen: Gedächtnis, Aufmerksamkeit
• Psychotische Symptome, Angst, Paranoia
• Tachykardie, Hypotonie
• Mundtrockenheit, Schläfrigkeit
• Appetitlosigkeit, erhöhte Infektanfälligkeit

Zahnmedizinisch relevante Nebenwirkungen von Psychopharmaka:

• Xerostomie/Hyposalivation → Karies, Parodontitis, Pilzinfektionen
• Schleimhautirritationen, Gingivitis
• Bruxismus (Zähneknirschen)
• Geschmacksstörungen
• Erhöhte Blutungsneigung (SSRI, SNRI)

Psychopharmaka, die zu Mundtrockenheit führen:

• Trizyklische AD
• SSRI
• Neuroleptika
• Benzodiazepine
• Anticholinergika

Folge: veränderte Speichelsekretion → Karies- und Parodontitisrisiko ↑

Beeinflussung der Speichelsekretion durch Psychopharmaka:

• Anticholinerge Wirkstoffe → Xerostomie
• Clozapin → Hypersalivation

Folgen: Schleimhautreizungen, Infektionen, Geschmacksstörungen

ZNS-bezogene Nebenwirkungen:

• Sedierung, Müdigkeit
• Kognitive Einbußen, Konzentrationsmangel
• Koordinationsstörungen, Reaktionsverlangsamung

Besonders relevant bei: Autofahrten oder Behandlungssituationen

Bedeutung des dopaminergen Systems für Psychosen:

• Überaktive mesolimbische Bahn → Positivsymptome
• Unteraktive mesokortikale Bahn → Negativsymptome

Ziel: selektive Modulation durch D₂-Blockade ohne EPS

Hauptunterschiede zwischen SSRI und TZA:

SSRI:

• Selektiv
• Weniger Nebenwirkungen
• UAW v. a. GIT & sexuelle Dysfunktion

TZA:

• Unspezifisch
• Mehr vegetative & kardiotoxische UAW

Warum tritt die Wirkung von Antidepressiva verzögert ein?

• Initial: nur Neurotransmitteranstieg
• Antidepressive Wirkung: erst nach Rezeptor- und Signaladaptation

Adaptationsmechanismen:

• Desensibilisierung
• Neuroplastizität

„Cheese-Effect"-Phänomen:

Mechanismus:

• MAO-Hemmer verhindern Tyraminabbau
• → Tyramin aus Käse, Rotwein
• → NA-Freisetzung
• → hypertensive Krise

Phasenprophylaktika der ersten Wahl:

• Lithiumsalze
• Valproinsäure
• Carbamazepin

Alternativ: Lamotrigin bei depressiv-dominanten Phasen

Wirkungen von Lithium:

• Reduziert Rückfallhäufigkeit bei bipolarer Störung
• Hemmt IP₃-Signalweg
• Moduliert Na⁺-/K⁺-Gleichgewicht und Neurotransmission

Nebenwirkungen von Lithium:

• Tremor
• Polyurie/Polydipsie (Diabetes insipidus)
• Hypothyreose
• Gewicht ↑, Nausea, Erbrechen
• Toxizität bei Überdosierung (schmale therapeutische Breite!)

Medikamente, die das Lithiumintoxikationsrisiko erhöhen:

• Diuretika, ACE-Hemmer, NSAR
• → Lithium-Clearance ↓
• → Plasmaspiegel ↑
• → Toxizität

Wirkung von Antikonvulsiva in der Manieprophylaxe:

Mechanismus: Dämpfen neuronale Hyperexzitabilität über:

• Na⁺-/Ca²⁺-Kanalhemmung
• GABA↑
• Glutamat↓

→ Stimmung stabilisiert

Bedeutung von Psychopharmaka in der Zahnmedizin:

Relevante Nebenwirkungen:

• Xerostomie
• Blutungsneigung
• Motorische Störungen

Zahnärztlich zu berücksichtigen:

• Anpassung Lokalanästhesie
• Blutungsmanagement
• Aufklärung